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神奇而强大的抗衰药物来了？仅需几剂，逆转衰老不再是梦！

2020-12-08
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认知能力是指人脑加工、储存和提取信息的能力。尽管人人都希望能够永远保持头脑敏锐，然而年龄对认知能力的影响却是一个不容忽视的事实，尤其是在老年群体中，执行能力下降以及学习、记忆能力减退的现象十分普遍。因此，开发一种可以缓解老年痴呆症等与年龄相关的认知能力下降的治疗方法是一项十分重要的、对人类社会贡献极大的研究。
根据加州大学旧金山分校的科学家的一项新研究，一种实验药物可以逆转与年龄有关的小鼠记忆力的下降。这种ISR抑制剂类药物已经在实验室研究中显示出在创伤性脑损伤（TBI）数月后恢复记忆功能，逆转唐氏综合症的认知功能障碍，预防与噪音有关的听力损失，治疗某些类型的前列腺癌甚至增强健康动物的认知。
该项研究近日发表在《eLife》杂志上的这项新研究中，研究人员显示，老年小鼠的年轻认知能力快速恢复，同时大脑和免疫细胞恢复活力，这可以解释大脑功能的改善。

研究发现，一种实验药物可以逆转与年龄有关的小鼠记忆力的下降。

研究首次表明，与年龄有关的认知丧失可能主要是由一种可逆的生理性“阻滞”而不是永久性的降解引起的。衰老的大脑并没有像通常所认为的那样永久丧失必要的认知能力，而是这些认知资源仍然存在，但由于细胞压力的恶性循环而被某种方式阻止了。

研究首次表明，与年龄有关的认知丧失可能主要是由一种可逆的生理性“阻滞”而不是永久性的降解引起的。

ISR通常会检测细胞中蛋白质产生的问题（可能是病毒感染或促进癌症的基因突变的迹象），并会通过制动细胞的蛋白质合成机制来做出反应。Walter及其同事发现，这种安全机制对于清除行为异常的细胞至关重要，但如果卡在大脑等组织内的某个位置则会导致严重问题，因为细胞会失去正常运行的能力。
TBI患者的认知功能障碍通常被认为是过早衰老，这导致Rosi和Walter怀疑ISR是否也可能是纯粹与年龄相关的认知能力下降的分子基础。众所周知，衰老会损害整个身体的细胞蛋白质生产，导致慢性炎症的产生，最终可能导致ISR的广泛活化。

ISRIB可以重置老年小鼠大脑中的ISR

ISRIB可以重置老年小鼠大脑中的ISR（来源：eLife）

在这项新研究中，Rosi实验室博士后Karen Krukowski博士领导的研究人员通过找到一个隐藏的平台，训练成年动物从水迷宫中逃脱的行为，这对于年长的动物来说通常是很难做到的。但是在三天的训练过程中每天接受小剂量ISR抑制剂的动物和年轻的老鼠都能完成这项任务，相比未接受这种药物的大龄动物要好得多。
然后，研究人员测试了这种认知康复现象能持续多长时间，以及它能否推广到其他认知技能。最初的ISR抑制剂治疗几周后，他们训练了同样的老鼠以摆脱迷宫，而迷宫的出口每天都在变化。在三周前接受了短暂ISRIB治疗的小鼠仍表现出较高的认知水平，而未经治疗的小鼠则继续处于较低水平。

经ISRIB短暂治疗的老年小鼠能很好地完成迷宫实验

经ISRIB短暂治疗的老年小鼠能很好地完成迷宫实验（来源：eLife）

为了了解ISR抑制可能如何改善脑功能，研究人员在给动物单剂量ISRIB的一天后，研究了海马细胞的活动和解剖结构，海马是在学习和记忆中起关键作用的大脑区域。他们发现神经元衰老的共同特征几乎在一夜之间消失了：它们的神经元的电生理活动变得更加活跃，对刺激的反应也更加灵敏，细胞与细胞之间的联系更为紧密，而这些特征通常只能在年轻小鼠身上看到。

ISRIB还能改善老年小鼠的免疫系统中T细胞的功能

ISRIB还能改善老年小鼠的免疫系统中T细胞的功能（来源：eLife）

研究人员正在继续研究ISR如何在衰老和其他情况下破坏认知，并了解ISRIB的认知益处可能持续多长时间。此外，研究发现ISR抑制剂还改变了免疫系统T细胞的功能，而T细胞的功能也容易引起与年龄相关的功能障碍。这些发现表明，该药物可以改善老年动物的认知能力，并且可能对从阿尔茨海默氏病到糖尿病等疾病产生影响，这些疾病与免疫系统老化引起的炎症加剧有关。
事实证明，慢性ISR活化和导致的细胞蛋白生成受阻可能在各种神经系统疾病中起作用。以下是根据贝勒医学院的Walter和他的同事Mauro Costa-Mattioli最近进行的综述得出的这些疾病的部分列表，这些疾病可能可以通过ISRIB等ISR重置剂进行治疗：
  • 额颞痴呆
  • 阿尔茨海默氏病
  • 肌萎缩侧索硬化症（ALS）
  • 与年龄有关的认知下降
  • 多发性硬化症
  • 创伤性脑损伤
  • 帕金森氏病
  • 唐氏综合症
  • 白细胞减少症
  • 朊病毒病
Walter表示，ISRIB已获得加利福尼亚州旧金山市Calico公司（一家从事衰老生物学研究的公司）的许可，并且其他制药公司也开始有了采用将ISR靶向治疗疾病的想法。目前为止，研究团队并未观察到ISRIB可以引起严重的副作用。

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