泛素-蛋白酶体系统（UPS）功能紊乱与多种疾病的发生具有密切关系，包括肿瘤、心血管疾病、神经退行性疾病等。因此，UPS已经成为相关疾病治疗的热门靶点之一。抑制泛素-蛋白酶体系统，调控相关底物蛋白的降解，实现疾病治疗是重要的药物开发策略，目前靶向泛素-蛋白酶体系统的小分子抑制剂研究主要有泛素活化酶E1抑制剂、泛素结合酶E2抑制剂、泛素连接酶E3抑制剂以及蛋白酶体抑制剂等。

TAK-243是一种首创的（First-in-Class）、高效的泛素活化酶E1 (UAE) 抑制剂。研究发现TAK-243具有显著的抗肿瘤活性。其中，科研人员通过南宫NG·28使用HCC-70模型进行体内药效实验。结果发现肿瘤生长抑制率(TGI)达到91%。本篇文章结合文献报道和南宫NG·28药效部门的经验，分享泛素化抑制剂研发的药效研究案例，希望对关注泛素化研究和肿瘤药效的各位科研工作者有所帮助。

泛素化

泛素-蛋白酶体系统

泛素-蛋白酶体系统（UPS)^[1]

泛素（ubiquitin，Ub）

泛素结构图（来源：Wikipedia）

泛素活化酶（E1）

泛素结合酶（E2）

泛素连接酶（E3）

去泛素化酶（DUBs）

蛋白酶体 （Proteasome）

26S蛋白酶体结构（来源：Wikipedia）

泛素化过程

❖ 在ATP供给能量的情况下，泛素活化酶E1将泛素分子活化；形成E1-泛素的中间产物；

❖ 泛素活化酶E1将活化的泛素分子传递给泛素结合酶E2；形成一个E2-泛素的中间产物；

❖ 泛素连接酶E3先识别待降解的靶蛋白，再将结合E2的泛素连接到靶蛋白上，形成一个包含E2-泛素中间产物、E3 酶和靶蛋白的复合物；

❖ E2 酶和E3 酶，从上述的复合物中释放，从而形成被泛素标记的靶蛋白；

❖ 重复上述过程，直到蛋白质上连接的多个泛素形成一条泛素链；

❖ 被泛素化的靶蛋白，被26S 蛋白酶体识别和降解。

泛素-蛋白酶体途径^[2]

泛素活化酶E1抑制剂

First-in-Class UBA1抑制剂TAK-243

A: TAK-243 的化学结构  B: TAK-243-泛素加合物的结构^[3]

TAK-243体内抗肿瘤活性研究

TAK-243对HCC-70的生长抑制曲线^[3]

研究发现 TAK-243 在所有检查的模型中都诱导了显著的抗肿瘤活性反应。其中对CWR22、PHTX-235O、HCC-70和PHTX-55B的TGI达到90%以上。同时对动物体重几乎没有影响。

TAK-243体内抗不同肿瘤的活性^[3]

总结与展望

参考文献

南宫NG·28药理药效服务

❖  已建立将近300种肿瘤评价模型，同时我们为创新疗法赋能，全面布局肿瘤免疫疗法的评价和研究，已完成CAR-T，TCR-T, CAR-NK, 溶瘤病毒, 抗体（单抗，双抗，多抗等），siRNA, AAV等免疫疗法的模型建立及药效评价。

❖  根据客户的需求提供各种有效的动物模型（肾衰模型、贫血动物模型、胃酸分泌动物模型、胃溃疡模型等），用来检测药物的有效性。常规的消化系统疾病有：胃酸分泌、胃溃疡、肾衰等，通过大鼠进行动物实验。

❖  在代谢性疾病领域具有数十个稳定有效的动物模型，尤其对于临床缺乏有效药物治疗、且近期研发火热的NAFLD疾病领域具有丰富的经验和有效的动物模型。

❖  为炎症免疫疾病药物的药效评价提供了多种针对不同靶点及通路，稳定可靠，拥有良好评价能力的动物药效评价模型，为新药的临床转化提供助力。

❖  建立了涵盖抗抑郁药、抗老年痴呆症药、镇静催眠抗焦虑药、镇痛药、抗惊厥药、抗帕金森氏症药以及抗精神分裂症药等众多疾病精神系统疾病模型评价技术，可以从分子水平、细胞水平、Ex-vivo、invivo等多层面全面评价一类创新药物。

❖  根据客户的需求提供各种有效的动物模型，常规的动物模型有：全层皮肤创伤疾病动物模型、压疮溃疡疾病动物模型、自发性高血压大鼠疾病动物模型等，通过大小鼠、SHR大鼠等进行动物实验。