3月6日,CDE发布<已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则>(征求意见稿)(简称“2017年版指导原则”,下同),这是2011年<已上市中药变更研究技术指导原则(一)>(简称“2011年版指导原则”,下同)发布后首次更新。无论是2017年版指导原则还是2011年版指导原则,都没有含括中药注射剂的变更研究指导原则。
此前1月10日已发布了<已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则>(征求意见稿),预计随着<已上市生物制品生产工艺变更研究技术指导原则>(征求意见稿)的即将发布,所有生产工艺变更研究技术指导原则都将更新完毕。

1、更关注药材前处理、提取纯化和成型工艺

2011年版指导原则更关注补充申请的项目,如变更药品规格或包装规格、变更药品处方中已有药用要求的辅料、变更生产工艺、变更药品有效期或贮藏条件、变更药品的包装材料和容器、变更药品生产场地等。
而2017年版更关注的是中药生产工艺变所涉及药材前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥、制剂成型等工艺的变更,归纳为三类,分别为“药材前处理的变更分类”“提取纯化的变更分类”和“成型工艺变更分类”。对于变更药品规格或包装规格这些项目更多是在“生产工艺变更研究及申报资料要求”中体现。
“药材前处理的变更分类”中,2017年版指导原则对于颗粒度的变更有更明确的分级要求:“Ⅰ类变更”为“多种药材单独粉碎变更为混合后粉碎,如单独粉碎的出粉率均较高,且变更前后的出粉率、粒度等变化不大”。“Ⅱ类变更”为“药材粉碎粒度由药典中收载的一种粉末等级变更为药典中收载的另一种粉末级别”。“Ⅲ类变更”为“药材粉碎的粒度由细粉变更为超微粉”。
“提取纯化的变更分类”方面,2017年版指导原则要求非常严格,提取溶剂用量的变更要求一般按照Ⅲ类变更进行研究。值得注意的是,2017年版指导原则将“Ⅲ类变更”下的不同类别_“工艺路线改变”“工艺方法改变”“工艺参数改变”再做细分。
如“工艺参数改变”,2011年版指导原则只是提及“包括醇沉工艺中醇沉含醇量的改变,提取次数的改变等”。2017年版指导原则则包括:1)变更提取的溶媒浓度、次数、温度或时间。2)变更醇沉/水沉工艺的主要工艺参数,如醇沉/水沉前药液相对密度、醇沉含醇量/水沉加水量、醇沉/水沉温度等。3)变更纯化工艺用澄清剂种类,如壳聚糖改为ZTC1+1澄清剂。4)变更柱层析纯化工艺的主要工艺参数,如柱填料种类和型号、填料用量、上样量、洗脱溶媒种类及用量、洗脱液pH值、洗脱终点等。5)变更超临界萃取工艺主要工艺参数,如设备规模、萃取压力、萃取温度、萃取时间、分离釜压力、分离釜温度、流速等。
“成型工艺变更分类”更关注制剂方面的变更。对于具体制剂对应哪类变更,2017年版指导原则有更具体的要求:口服固体制剂成型过程中原辅料的加入顺序发生变更;丸剂制丸方法的改变,如泛制法、挤出滚圆法、压制法等的改变,或由手工泛丸变更为机器制丸;丸剂、胶囊剂、片剂增加抛光工序;片剂变更包衣工艺,由包糖衣工艺变更为包胃溶型薄膜衣工艺;胶囊剂填充工艺变更,如由粉末填充改为制粒后填充;不含挥发性、热敏性成分的口服液体制剂,由流通蒸汽灭菌变更为终端无菌灌装工艺,或增加流通蒸汽灭菌工序;滴丸滴制过程中变更加料顺序,降低配料温度、滴制温度、冷凝液温度,变更滴距。以上都属于“Ⅰ类变更”,涉及以上变更的生产厂家应该都可以松一口气了。此外,“含挥发性成分、热敏性成分的口服液体制剂,由流通蒸汽灭菌变更为终端无菌灌装工艺,或增加湿热灭菌工序”为“Ⅱ类变更”;“缓释/控释制剂中缓释材料种类或用量变更”属于“Ⅲ类变更”。

2、首提豁免条件

2017年版指导原则首次提出,如果通过其他科学研究获得充分的证据,证明工艺变更对药品的安全性、有效性及质量可控性不会产生负面影响,可以不必完全按2017年版指导原则的要求进行变更研究的豁免。但是,由于“其他科学研究”的定义较为含糊不清,难以确定哪些科学研究才是CFDA认可的证据。
2017年版指导原则所划分的Ⅰ类、Ⅱ类或Ⅲ类变更的研究,可根据充分的研究数据显示变更对药物的物质基础以及吸收利用所产生的影响程度:如划分为Ⅱ类或Ⅲ类变更的,如果有充分的研究数据显示变更对药物的物质基础以及吸收利用不会产生影响,则可按照Ⅰ类变更要求进行研究。
此外,2017年版指导原则主要适用于普通中药制剂,对于处方含毒性药材、生物活性强烈或安全窗较窄的中药按实际情况进行相应研究。

3、首提“质量源于设计”的思路和理念

2017年版指导原则在“已上市中药工艺变更研究的基本原则”中的“必要、科学、合理”原则里首次提到,要以“质量源于设计”的思路和理念开展生产工艺变更研究,对可能影响中药质量的因素进行设计与控制。

在此原则中,还首次提及了生产设备是为药品质量服务的理念,生产设备的选择应符合生产工艺的要求,企业必须为适应生产设备而变更生产工艺提供必要及合理的证据。

4、指纹图谱有可能全面应用

鉴于中药所含化学成分通常比较复杂,其质量的稳定均一需要通过生产全过程的质量控制来保证,2017年版指导原则要求生产工艺变更后需从产品质量、稳定性、生物学性质等方面进行全面的研究,特别是明确要求质量对比研究中需提供变更所涉及的生产工序质量控制指标的比较研究资料,以及拟变更工艺样品(3批)与原生产工艺样品(10批)质量标准中质量控制指标的比较研究资料。
质量及质量标准研究方面,2017年版指导原则提出可以根据产品特点采用合适的质控方法,视情况增加如指纹图谱(特征图谱)、溶出度检查等检测项目,进行样品质量的对比研究,以尽可能通过检验反映变更前后产品质量的一致性。
在目前没有更好建立系统性方法学研究中药组方成分时,指纹图谱(特征图谱)或许是一个没有办法之中的办法。建立指纹图谱(特征图谱)的基础是对药材已有充分研究,这会是许多药厂难以持续研究的最大拦路虎。

5、提供资料更清晰

2017年版指导原则将申报资料要求统一标准化格式,将有利于企业填写格式。例如“Ⅱ类变更研究及申报资料要求”方面,需要提供临床试验或生物等效性研究比较资料。其中临床试验研究进行病例数不少于100对的临床试验,用于多个病证的,每一个主要病证病例数不少于60对;可根据需要提供药理毒理试验资料。
“Ⅲ类变更研究及申报资料要求”则要求提供相关的药理毒理试验研究和Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究,以证明变更对药品质量不会产生负面影响。
2017年版指导原则对“Ⅱ类变更研究及申报资料要求”和“Ⅲ类变更研究及申报资料要求”对于不同制剂的辅料变更所提的资料要求不一,外用制剂辅料变更属于Ⅱ类变更或Ⅲ类变更者,需要提供制剂非临床安全性研究资料;缓释/控释制剂变更辅料属于Ⅲ类变更者,应提供药代动力学研究资料。
然而,在2017年版指导原则没有针对外用制剂辅料的变更属于哪类变更进行定义,在2011年版指导原则可查询到相关原则_“起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂中对药物的吸收、利用不会产生明显影响的辅料种类或用量改变”属于“Ⅱ类变更”;“外用制剂中增加或删除对药物吸收利用有明显影响的辅料;起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂中渗透促进剂种类或用量的改变”属于“Ⅲ类变更”。

小结<<<

整体而言,2017年版指导原则体现了国家对中成药管理精神,并且体现了国家认为中药制剂质量控制关键点为药材前处理、提取纯化和成型工艺。指纹图谱和溶出度这两个质量标准方法一再提起,笔者在此大胆预测中药口服药再评价关键方法学将会与这两个方法学相关。