日前，Clovis Oncology公司公布的监管文件显示，美国FDA准备跳过征集外部专家组成顾问委员会讨论该公司的新药申请(New Drug Application, NDA) 这一步骤。Clovis Oncology公司的新药名为rucaparib，其适用对象为携带含BRCA基因恶性突变、并且已经接受过两种以上化疗的晚期卵巢癌患者。
Rucaparib的新药申请于8月23日被FDA接受，并且被授予优先审查(Priority Review)资格。早在2015年4月rucaparib就获得了FDA的突破性疗法认定。这些迹象表明，Rucaparib有可能提早获得FDA批准，成为治疗晚期卵巢瘤的个性化疗法中的一支生力军。
由于卵巢癌在癌症初期时的症状不明显，导致80％～85％的患者在确诊并开始治疗之前肿瘤已经转移到身体的其它部位。这大大增加了治疗难度和死亡率。卵巢癌致死人数在所有癌症中排第五，因卵巢癌导致的死亡多余其它任何一种妇女生殖系统中发生的癌症。有四分之一的卵巢癌患者身上携带有BRCA基因的突变，这一特殊患者群体需要有针对性的个体化疗法。
Clovis公司开发的rucaparib是一种抑制PARP1、PARP2和PARP3功能的口服小分子抑制剂。PARP蛋白的功能是启动细胞内DNA修复机制来修复DNA受到的损伤。人体细胞中的DNA会由于受到不同环境因素的攻击而产生DNA损伤，如果这些损伤得不到修复，积累到一定程度时会引发细胞凋亡。BRCA基因编码蛋白的功能是通过另外一条途径修复DNA损伤。PARP和BRCA蛋白在修复DNA损伤的过程中可以起到互补的作用。而在携带BRCA基因突变的卵巢癌细胞中，由BRCA蛋白媒介的DNA损伤修复机制已经遭到破坏，如果同时抑制PARP引导的DNA修复机制，癌细胞将非常容易积累DNA损伤，从而导致细胞凋亡。这就是rucaparib杀伤癌细胞的作用机理。
Rucaparib的作用机理也意味着需要有伴随诊断(Companion Diagnostics)测试来发现那些携带有BRCA基因突变，最可能对rucaparib疗法产生反应的患者。为此，Clovis公司与药明康德合作伙伴 Foundation Medicine 公司合作开发了名为CDXBRCA的伴随诊断测试。Foundation Medicine于今年6月向FDA递交了这项伴随诊断测试的上市前批准申请(Premarket Approval Application, PMA)。这样rucaparib这一个体化疗法与它的伴随诊断可能在接近的时间段获得FDA的批准。
除了用于治疗含有BRCA基因突变的卵巢癌以外，Clovis公司也在积极探索使用rucaparib治疗含有同源重组缺陷(Homologous Recombination Deficiency, HRD)的肿瘤。同源重组也是修复DNA损伤的重要方式，含有HRD 的肿瘤细胞可能对rucaparib更为敏感。这方面的研究将扩展rucaparib的适用范围。
 
参考资料：
[1] FDA ACCEPTS CLOVIS ONCOLOGY’S NEW DRUG APPLICATION FOR RUCAPARIB FOR PRIORITY REVIEW FOR THE TREATMENT OF ADVANCED MUTANT BRCA OVARIAN CANCER
[2] Clovis soars on FDA decision to bypass panel for cancer candidate
[3] Clovis Oncology官方网站