一个药物在三期临床能像Opdivo、Entresto那样显著改善标准疗法是个相对罕见的事情，但这样的三期临床却是价格不菲、而且涉及病人的生命问题，所以厂家都会在相对便宜、只有动物参与的临床前仔细遴选进入临床的化合物。一个化合物不仅活性要高、而且还要看活性来自哪些分子特征。这个选择过程好比挑选杨子荣去除掉座山雕，不仅要机智勇敢还得出身雇农、忠诚可靠。

90年代临床药物失败的主要原因是PK，即根本找不到威虎山在哪。到了21世纪，疗效、安全性、商业原因成了药物在临床失败的三大主要原因。分别相当于杨子荣被座山雕除掉、杨子荣除掉座山雕但误伤过多老百姓、和杨子荣正和座山雕周旋突然接到组织短信说座山雕已经被招安了。

决定药物疗效的一个关键原因是靶点的选择，如果靶点选错了那什么化合物也没用。但是很多时候靶点选择是否正确并不十分清楚，因为经常药物剂量受副作用限制无法达到治疗剂量、或PK不好在靶标组织暴露不够。所以PK、安全性、疗效这三者经常纠缠在一起，如果能比较可靠地预测PK和安全性则可以更清楚地定义没有疗效是靶点还是化合物的问题。一些所谓的分子效率指标的出现正是为了解决这个问题。

第一个分子效率概念是Hopkins提出的配体效率（LE），即结合自由能和重原子数目的比值。达到同样结合强度分子量较大的化合物效率更低。低效率配体的危害来自分子过大水溶性、过膜性也偏低，所以影响PK。因为药物作用发生在水里，而多数蛋白的结合腔为疏水腔，所以疏水作用最容易带来活性。但因为这种结合能选择性差（多数蛋白都喜欢疏水性分子），所以过分依靠疏水作用的分子有选择性差（副作用高）、水溶性差、代谢不稳定等缺点。所以疏水配体效率(LLE)应运而生，LLE=pKi-clogP。

按照类似思路，自由旋转单键数目、sp3碳原子数目、芳香环数目、氢键供体、受体数目、极性表面积等一些列分子特征对活性的贡献都被认为对分子的临床命运有一定影响。现在化合物库的设计必须得考虑这些因素，分子优化过程不仅要监测活性、选择性的变化，也要跟踪这些效率指标的变化，尤其是先导物和药物相差较远的情况如基于片段药物和从头设计。当然这些都是粗略的指导原则，若是遇到NS5A、Bcl2这样的靶点这些规则就都不重要了。

但是不可否认的是现在药物优化过程过于复杂，如何评价优化效果本身已经成了一个复杂的事情。最近有多篇药物设计综述讨论如何评价、跟踪分子优化进展，有兴趣的读者可以看一看。